With the recent clinical success of cancer immunotherapeutics, such as checkpoint inhibitors, there has been a dramatic influx of public, academic, and industrial interest in the immuno-oncology (IO) field. Many pharmaceutical companies are looking for the next breakthrough drug and investing significant time and money into IO development. For patients, this is great as investment and competition creates more therapeutic options, yet on the other hand, professionals in the biopharma industry have begun to question whether the industry has gone too far and if an overly crowded market is actually a good thing.

免疫疗法“淘金热”

最近社论柳叶刀断言是时候结束这种免疫肿瘤学“淘金热”了，其中许多制药公司正在进入免疫疗法市场，每年可能价值500亿美元。在IO空间内，目前仅在全球开发中就有50个检查点抑制剂，超过800次正在进行的美国癌症免疫疗法试验涉及超过100,000名患者。许多大公司都投资于与Pembrolizumab，Nivolumab和其他针对PD-（L）1的检查点抑制剂在同一类中的疗法开发，他们试图开发这些已建立的治疗方法的“我也是如此”。这种匆忙模仿成功的急促导致了一些匆忙计划的试验，没有足够的临床前调查或研究资金执行，并且增加了可能影响患者安全的毒性风险的潜力。这些试验消耗了宝贵的资源，这比批判性更重要病人志愿者, all to retread familiar ground.

如果市场上已经有五个PD-（L）1抑制剂，该行业是否需要50个临床阶段代理才能找到更多？

One argument in favor of additional PD-(L)1 inhibitor development is financial in nature: any company developing an immunotherapy-based pipeline will be at a competitive disadvantage if they lack their own PD-(L)1 inhibitor. Checkpoint inhibitors are becoming the backbone therapy for a growing number of indications and developing partnerships to gain access to them can slow vital clinical research. As therapeutic regimens receive approval, ownership of each component of the regimen will allow greater pricing freedom and options.

另一方面，可能会为了回答许多未解决的问题，以更好地护理癌症患者，因此可能会汇集资源和志愿者。尽管检查点抑制剂成功了，但现实仍然是，在某些迹象上，超过75％的患者仍然没有受益。昂贵的新疗法的发展是准确的生物标志物，可以准确预测哪些患者将对治疗做出反应。A荟萃分析PD-L1阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有些患者仍然看到Nivolumab（PD-1抑制剂）治疗有好处，反之亦然。这只是一个例子，它指出了有关特定癌症类型对免疫疗法反应的基本方式尚未发现的。鉴于我们的免疫系统和癌症的特征和邪恶能力的复杂性，以多种方式改变和抑制患者的免疫反应，因此将不断发现问题，需要更详细地回答。这些问题中的许多只能通过临床研究来回答，因为临床前研究可能无法准确预测人类的结果。

一线希望

尽管存在大量的“跟进”免疫疗法和匆忙计划的临床试验，但所有这些关注都有一线希望。对该领域的关注使科学驱动的生物制药公司确定了新的治疗靶标，试验测序组合疗法并创造了既定疗法的新变体，所有这些疗法都可以推动免疫疗法前进。将免疫反应的复杂性分层在临床研究的高风险之上，不可避免地会有许多故障（例如最近的Echo-301/Keynote-252 3期临床试验），因此需要大量规划的数量。和科学驱动的尝试。

这癌症免疫周期是一种概念模型，继续受益于“淘金热”的更多关注。这是科学家丹·陈（Dan Chen）和艾拉·梅尔曼（Ira Mellman）开发的概念框架，致力于解释免疫系统如何识别和杀死癌症。这包括T细胞如何准备攻击癌症，它们如何穿过人体到达肿瘤以及一旦进入肿瘤微环境的工作。通过此过程，有多种瓶颈，免疫系统消除癌症的能力受到阻碍并关闭。这种多因素过程的真正复杂性仍在阐明，并定期确定增加针对癌症免疫反应的新目标和策略。

当查看正在研究具有相同治疗方案的患者人群的试验数量时，有一个“淘金热”的元素。但是，并非所有试验都同等地取代资源：例如，较小的，调查员发动的单个站点试验占正在进行的大多数试验，即60％。此外，基于允许参加试验的最大患者数量，对患者需求的估计超出了估计。大多数活跃的IO试验是剂量降低和扩张试验，通常是适应性的。鉴于在临床前研究中难以确定哪些患者人群对治疗最有反应，因此赞助商经常在多个患者人群中测试研究方案，通常在一次临床试验中包括六个或更多适应症。这些扩展臂的入学率通常是封闭式的，可以根据安全性和最小疗效进行快速执行或无决定的决定。如果在第一组或20例患者的第一组中达到阈值，则可以招募一组较大的患者以获取更多数据并验证初始结果 - 或者可能随后进行添加注册组的方案修正案。但是，在第一个扩展臂中探索的大多数迹象将不会超过前15名或20名患者的范围​​，因此，试验的招募患者少于临床估计的患者。GOV或其他公共资料。

Another positive effect of the “gold rush” is that many innovative and science-guided companies, including our customers, are exploring various unique strategies and variations to alleviate the immunosuppressive forces in the tumor microenvironment and stimulate the patient’s immune response against cancer. Some of these innovators are building off the success of checkpoint inhibitors and leapfrogging currently approved strategies beyond the main checkpoint signaling pathways of PD-(L)1 and CTLA-4. Through this approach, many innovative twists on immunotherapy that could pay off in the future have emerged, with great potential for future treatment.

目前正在开发第二代和第三代疗法，以通过治疗来帮助提高响应率和安全性超过75％的患者谁不对当前的癌症免疫治疗药反应或有助于克服继发性机制。

这包括抗体和小分子的新型免疫肿瘤调节剂的开发，重点是诸如Tim-3，Vista，Lag-3，Ido和Kir之类的靶标，这些靶标具有截然不同的方法：而这些药物：抑制防止免疫系统杀死癌细胞的分子，对分子进行了积极研究，刺激T细胞杀死癌细胞。这些刺激性抗体中的几种靶向CD40，GITR，OX40，CD137和ICOS，并以单和组合疗法的形式发育。

关于成功的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的创新越来越多，也在临床前和临床开发中。新的CAR-T和T细胞受体（TCR）疗法的新作物旨在通过靶向新抗原，创建双特异性CAR-TS，杀死开关，细胞因子或PD-（L）来开发具有更大安全性和有效性的疗法。1抑制剂，与靶向疗法的组合，定义T细胞组成（即CD4+：CD8+组成）和许多其他策略。此外，当一个人在同种异体和自体治疗类别中追求这些替代策略，以及其他以T细胞为重点的收养细胞疗法策略，生物制药公司和进入诊所的研究计划的数量将大大增长。

Strong Science and Data Beat All

尽管这些“淘金热”试验中的许多试验都利用了先前试验的成功，创建后续疗法，并且可以贬义地将其标记为愚人的黄金，但其他公司已经设计了一种方法来踩新地面并在新颖的地方找到创新。

无论进行的试验次数如何，经验都建议您是否得到了科学支持，并且您拥有强大的临床前数据，显示您的试验具有强大的科学原理，您将增加在这个拥挤的领域中找到一个杰出的地方的成功几率。潜在的金矿。