研究人员是如何处理肿瘤研究这一开创性领域的风险和机遇的
去年8月，Kymriah成为美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个细胞疗法，这是几十年来的一个里程碑。这一批准是基于一项开创性的临床研究，该研究表明，该药可以消除那些已经经历了许多次不成功的传统治疗的人的血癌。在接受Kymriah治疗仅仅三个月后，83%的患者完全缓解。
Kymriah是一种被称为嵌合抗原受体t细胞疗法(CAR-T疗法)的新疗法的第一个成功案例。这些显著的研究结果在生物技术领域掀起了一阵热潮:就在Kymriah获得批准的同月，吉利德科技同意支付这笔费用119亿美元随后，该公司的CAR-T疗法Yescarta获得了FDA的批准。后来,Celgene公司支付90亿美元Juno Therapeutics是一家生物制药公司，成立于2013年，由弗雷德·哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)、纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)和儿科合作伙伴西雅图儿童研究所(Seattle Children’s Research Institute)共同创立，目前还没有fda批准的疗法。
与批量生产的传统药物不同，Kymriah和Yescarta必须为每一位患者制造新的药物。这个过程首先是移除一个人的T细胞，插入一个合成蛋白质的基因，称为嵌合抗原受体，然后再注入病人体内，以发现并摧毁肿瘤。
减刑的代价
尽管这些结果令人兴奋，但CAR-T细胞技术仍然有很大的局限性。Kymriah和Yescarta只治疗患有罕见血癌的患者。而且个性化药物是要付出代价的:一次性注射Kymriah要花费47.5万美元。加上相关的医院护理和CAR-T治疗的总成本可能接近100万美元。lol买外围用什么软件健康保险公司仍在努力解决如何支付这些费用的问题。尽管Kymriah还在早期接受治疗，但上个季度该疗法的销售额仅为1200万美元。
CAR-T细胞的另一个问题是，它们可以产生严重的全身炎症(细胞因子释放综合征或CRS)以及神经毒性，这很难治疗。在临床试验中，这些毒性已经导致十几人死亡。Tocilizumab是一种抗il6抗体，被批准用于治疗多种自身免疫性疾病，已经成功地减轻了CRS的一些症状，并使CAR-T疗法在一定程度上更安全，但它对整体神经功能障碍的影响不大。由于价格和毒性的风险，CAR-T细胞治疗被保留为没有其他选择的患者的最后手段。
CAR-T疗法的成功应用对于更常见的实体肿瘤，如肺癌、结直肠癌和乳腺癌，也更加难以捉摸。实体肿瘤释放大量分子来抑制免疫系统，保护自己免受t细胞的攻击。
CAR-T在实体肿瘤中缺乏疗效可能是由于存在环境障碍(例如内皮细胞功能障碍、细胞外基质障碍或营养缺乏)，这些障碍阻止了肿瘤的迁移和浸润。许多肿瘤也有表达免疫检查点抑制剂配体的免疫抑制分子的慢性炎症，在肿瘤微环境中诱导强烈的免疫抑制。
为了提高CAR-T在实体肿瘤中的作用，重点研究肿瘤靶向性;定义最佳的CAR结构和信号域;以及协同CAR-T细胞与溶瘤病毒、检查点抑制剂和细胞因子传递的前免疫和抗肿瘤作用。
自杀细胞和gocar - t
越来越多的生物技术公司正在设计控制系统，使新的CAR-T疗法同时更安全、更强大。
- 紧急“终止”开关来解决CRS的发病。有几家公司正在研究这样的解决方案，包括总部位于休斯顿的Bellicum制药公司，该公司利用两种工程蛋白设计了一种安全开关，这种蛋白质在接触到一种叫做rimiducid的小分子药物时发生二聚。Rimiducid激活一种叫做caspase-9的蛋白质，它启动了car - t细胞自杀的过程。
- 基于抗体的安全开关诱导CAR-T细胞自杀．法国Cellectis公司在其CAR-T细胞上添加了一种蛋白质，这种蛋白质是抗癌抗体利妥昔单抗(Rituxan)可以结合的。注射利妥昔单抗可以使病人的正常免疫细胞靶向并杀死CAR-T细胞。Cellectis正在研究新版本的CAR-T细胞，这种细胞可以用小分子激活或去激活。
- 默认状态为关闭．Bellicum有第二种CAR- t设计，其特点是将默认状态设置为关闭，只有当CAR同时结合癌症抗原和激活小分子药物时才会打开。这些所谓的gocar - t可以让医生通过增加药物的剂量来增加t细胞的活性和增殖。Bellicum重组了它的gocar - t细胞，让它被嘧啶激活，而不是像含有自杀开关的细胞那样被嘧啶杀死。这种设计可以让医生通过减少或停止给药来减少CAR-T的活性。但gocar - t的主要目标是将这种疗法推向实体肿瘤。
- 寿命延长CAR-T:Bellicum还试图延长CAR-T细胞的有效寿命，方法是在GoCAR-T细胞寻找实体肿瘤时，使用rimiducid反复向它们泵入气体。白介素12 (IL-12)是一种有效的细胞因子，已知可以对抗肿瘤的免疫抑制环境。它的效力太大，不能作为药物服用，但让CAR-T细胞产生自己的IL-12可能是克服肿瘤抑制屏障的更安全的方法。总部位于波士顿的Ziopharm肿瘤公司是其他几家研发可产生IL-15或IL-12的CAR - T细胞的公司之一。