研究人员是如何应对风险和机遇在这个开创性的肿瘤学研究领域

去年8月,在几十年的一个里程碑,Kymriah成为第一个细胞疗法是通过美国食品和药物管理局(FDA)。批准是基于一项开创性的临床研究显示,药物可以消除血液癌症的人已经经历了许多成功的传统疗法。刚刚收到Kymriah三个月后,83%的患者完全缓解。

Kymriah是第一个成功故事为一种新型的治疗称为嵌合抗原受体t细胞疗法,或CAR-T疗法。这些非凡的结果引发了疯狂的世界生物技术:Kymriah被批准的同一个月,基列科学同意支付119亿美元风筝制药,随后获得FDA批准的CAR-T疗法,Yescarta。后来,Celgene公司支付90亿美元获得朱诺疗法,生物制药公司成立于2013年通过弗雷德哈钦森癌症研究中心的合作,纪念斯隆-凯特琳癌症中心和儿科西雅图儿童研究机构的合作,还没有一个fda批准的疗法。

与传统药物生产散装,Kymriah和Yescarta必须做出新的每一个病人。流程首先删除一个人的T细胞,插入一个合成的蛋白质的基因称为嵌合抗原受体,然后reinfusing成病人发现和摧毁肿瘤。

缓解期的价格

尽管所有这些结果所产生的兴奋,CAR-T电池技术仍有很大的局限性。Kymriah Yescarta治疗只有罕见的血液癌症。和个体化医学是要付出代价的:一次性注入Kymriah成本475000美元。添加相关的医院护理和CAR-T治疗方法的总体成本100万美元。lol买外围用什么软件医疗保险公司仍面临着如何支付。虽然早期Kymriah采用的治疗带来了上个季度的销售额只有1200万美元。

CAR-T细胞的另一个问题是,它们可以产生严重的系统性炎症(细胞因子释放综合征或CRS)以及神经系统毒性,可难治疗。这些毒性负责十几人死亡的临床试验。叫,anti-IL6抗体,批准一些自身免疫性疾病的治疗已经成功地减少CRS的一些症状,和使CAR-T治疗更安全,但它只有温和的对整体的影响神经功能障碍。因为价格,以及毒性的风险,CAR-T细胞疗法对患者保留作为最后的手段,没有其他选择。

CAR-T疗法的成功应用也更难以捉摸的更常见的实体肿瘤,如肺癌、肠癌和乳腺癌。实体肿瘤释放大量的分子抑制免疫系统,保护自己免受t细胞攻击。

缺乏CAR-T功效在实体肿瘤可以是由于环境壁垒的存在(例如,内皮细胞功能障碍,细胞外基质屏障,或缺乏营养,),防止肿瘤迁移和渗透物理访问。许多肿瘤也有慢性炎症与免疫抑制分子表达免疫抑制剂配体检查站,在肿瘤微环境诱导强烈的免疫抑制。

在实体肿瘤改善CAR-T功能,重要的是要集中精力提高肿瘤定位;定义优化汽车结构和信号域;和协同加强CAR-T细胞pro-immune和抗肿瘤效果的溶瘤细胞的病毒,检查点抑制剂和细胞因子的交付。

细胞和GoCAR-Ts自杀

有越来越多的生物技术公司设计控制系统,与此同时使新CAR-T疗法更安全、更强大。

1. 紧急开关“杀死”CAR-T细胞应对CRS的发病。几家公司正在这样的解决方案,包括休斯顿Bellicum制药、设计一个安全开关使用两个工程蛋白质二聚暴露在一个名为rimiducid的小分子药物。Rimiducid激活蛋白caspase-9,启动CAR-T-cell自杀的过程。
2. 基于抗体诱导CAR-T细胞自杀的安全开关。这家法国公司Cellectis标签CAR-T细胞与癌细胞的蛋白质抗体rituximab-marketed利妥昔单抗,可以绑定。利妥昔单抗注射应该引起病人的正常免疫细胞目标并杀死CAR-T细胞。Cellectis正在新版本的CAR-T细胞与小分子可以激活或不激活。
3. 默认状态下。Bellicum第二CAR-T设计,包括一套默认状态,工程打开只有当车结合肿瘤抗原,同时激活小分子药物。这些所谓的GoCAR-Ts应该允许医生增加t细胞活性和扩散通过提高药物的剂量,这是rimiducid。Bellicum重塑其GoCAR-Ts rimiducid被激活,而不是被它,如自杀switch-containing细胞。这个设计可以让医生缩减CAR-T活动减少或停止rimiducid管理。但GoCAR-Ts的主要目标是推动治疗实体肿瘤。
4. 寿命延长CAR-T:Bellicum也试图延长的有效生命CAR-T细胞利用rimiducid反复泵上的气体GoCAR-T细胞寻找实体肿瘤。细胞因子白介素12 (il - 12)是一种强有力的对抗肿瘤的免疫抑制环境。它太强大的药物,但是让CAR-T细胞生成的il - 12可能是一个安全的方式来克服肿瘤的抑制障碍。波士顿Ziopharm肿瘤学是其他几家公司开发汽车生成IL-15或il - 12的T细胞。