嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是肿瘤空间中最令人兴奋的发展之一。这种免疫疗法正在推动以前无反应癌症患者的持久反应，并且正在改变研究人员，临床医生和患者对癌症治疗的看法。2018年1月，ASCO宣布CAR-T治疗一年，在全球范围内正在进行数百项临床试验，以确定利用这种免疫疗法的新方法更广泛的患者人数。
但是，CAR-T细胞疗法的可靠功效受到挑战的缓解。迄今为止，唯一认可的CAR-T疗法是针对血出生癌症的患者，包括成年B细胞非霍奇金的淋巴瘤或儿童急性急性淋巴细胞白血病（所有），这些白血病（全部）反复失败。但是当前的研究正在推动这种治疗所能提供的界限。
CAR-T试验的长期随访表明，疾病负担较低的患者反应更好，并且经历了更少的不良事件，这表明有可能将CAR-T治疗作为早期治疗方法。然而，有些患者根本没有反应，其他患者则反应，然后复发，而小组的小组经历了罕见但可能致命的副作用，包括神经毒性和细胞因子释放综合征，这导致高温，关节疼痛和血压急剧下降。此外，CAR-T细胞疗法的成本和复杂性减慢了销售疗法的吸收。新的生物技术公司和学术研究人员正在应对这些挑战中的许多挑战，他们将各种创新解决方案和新颖的CAR-T平台带到诊所。
在实体瘤中驾驶CAR-T反应
CAR-T疗法在血液学癌症中的早期成功正在促使许多研究人员考虑如何将这些疗法适应实体瘤，这些疗法大致构成小儿癌的30％和多数成人癌。
使用CAR-T治疗对实体瘤是一项挑战，因为这些恶性肿瘤具有逃避人免疫系统的独特方法，因此CAR-T细胞很难找到和攻击癌症。在CAR-T疗法在实体瘤中变得安全有效之前，需要解决一些关键挑战，包括：
- 有效地将CAR-T细胞运输到肿瘤
- 选择最合适的肿瘤抗原以避免靶向/肿瘤毒性
- 克服免疫抑制肿瘤微环境
- 识别和制造具有最大治疗潜力的特定T细胞种群。
对于科学家，医生，患者，看护人来说，CAR-T领域内科学进步的快速步伐令人兴奋，甚至被公众广泛接受。在不久的将来，已经取得了许多进步或将进入诊所。
避免有毒抗原
设计任何CAR-T细胞疗法的最初步骤之一是抗原选择，或选择与哪种肿瘤相关的抗原以重定向患者的T细胞识别。为了避免毒性当CAR-T细胞结合在正常组织上表达的靶抗原时，研究人员必须鉴定出在肿瘤细胞上广泛表达的抗原，而在正常组织中无表达。
几位开发人员正在努力鉴定与肿瘤相关的新型抗原，并在临床试验中研究了许多抗原靶标，包括乳腺癌，神经母细胞瘤，黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌等患者。为了解决肿瘤的毒性，一些开发人员正在考虑在同一细胞中使用多个CAR-T受体，并包括双车，串联汽车和抑制性汽车设计。这些替代的CAR-T受体设计类似于使用和门栅电路的布尔操作员（肿瘤必须表达两种抗原以激活CAR-T细胞），或者是栅极电路（肿瘤可以具有一种或另一种抗原激活CAR-T细胞）和非门电路以在特定抗原存在下抑制CAR-T。
其他下一代CAR-T设计可用于解决异质抗原表达和对CAR-T细胞疗法耐药性的主要途径。与癌症的阴险性质一致，肿瘤特异性抗原可以异构表达，也可以在患者内的肿瘤细胞中不一致。这会导致一种CAR-T疗法，该疗法并未完全消除患者的肿瘤细胞。此外，肿瘤可以通过抗原丧失来对靶向治疗产生抗性，或通过停止响应治疗的靶抗原的表达来有效地隐藏在CAR-T细胞中。抗原丧失是CAR-T治疗的血液学患者的耐药机制，这些患者在用CD19靶向CAR-T细胞治疗后经历了CD19阴性疾病复发。双重CAR-T细胞疗法最近进入了血液恶性肿瘤的诊所，并在实体瘤中进行了临时研究。
克服抗药性和免疫抑制的机制
Another approach featuring ‘switch’ and ‘universal’ CAR-T cell designs uses a targeting molecule (akin to a bispecific antibody) that binds to a receptor or protein on the engineered T-cells and a tumor antigen, effectively bringing the CAR-T cells into contact with tumor cells. Taking this approach a step further, multiple targeting molecules could be used in the same patient to redirect the engineered CAR-T cells to multiple antigens circumventing antigen loss.
越来越多的研究表明，肿瘤通过复杂而多样的信号通路与周围环境连接并与周围的环境进行了交流。在许多患者中，肿瘤微环境（TME）有利于免疫抑制，并且多次研究计划识别识别。使TME更加促炎，从而使免疫系统破坏肿瘤的方法。正在开发多种方法，重点是特定细胞因子（例如IL-15，IL-18等）的转基因表达以改变TME。
减轻TME中免疫抑制力的另一种方法是用检查点抑制剂抑制PD-1信号轴。迄今为止，抑制PD-1途径的单克隆抗体已经非常成功地治疗了几种实体瘤。在CAR-T细胞疗法的背景下，研究人员正在追求多种途径来抑制PD-1信号传导，包括通过CAR-T细胞驱动PD-1抑制剂的截短形式的表达，从T细胞，并将传统的CAR-T细胞与批准的检查点抑制剂抗体相结合。
Car-T研究的前途光明
一个共同的主题是显而易见的 - 癌症是复杂的，并且确定了抵抗和挑战的其他机制，并且更好地理解了创新团队针对每个挑战的创新团队开发了多种解决方案。正如有许多不同的肿瘤发生驱动因素一样，将有许多独特的治疗设计和治疗组合可以推动该领域的前进。并非所有这些创新疗法都会成功，但是如果实验和临床试验的设计精良，使用现实世界数据来更好地告知它们，那么它们可能会成为我们所有人都希望的下一个影响力的突破。
随着越来越多的挑战对通过产卵细胞疗法进行治疗和理解，正在设计和测试越来越多的科学创新和CAR-T细胞疗法的变化。我们正在与有动力加入这些令人兴奋的试验的患者和研究人员合作，使用现实世界中的数据和分析来推动他们向前发展。
通常感觉科学的移动速度比临床试验的稳定节奏快。随着患者对CAR-T细胞疗法的承诺进行了更好的教育，许多临床研究地点正在积累越来越多的想要参加这些试验的患者的等待名单。但是仅患者还不够。
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成功的CAR-T临床试验不仅需要了解正确的站点；赞助商还必须与经验丰富的团队合作，这些团队知道如何通过监管提交，现场人员培训以及为监视的试验提供资源的差异，同时仔细研究大量数据。他们还必须具有强大而精简的安全报告过程，并了解制造和治疗具有高度个性化和潜在有毒细胞疗法的患者所需的所有关键后勤步骤的细节。
CAR-T细胞疗法前进的道路有许多障碍 - 无论是已知还是未知。但是，这些收养细胞疗法对患者的价值很明显。