第2部分：CAG成功的构建块
1.病人发现
概述
罕见的疾病统称不是那么罕见;~ 4亿人在全球受到影响。然而，在美国每年可能影响单一的罕见疾病。寻找可能有资格获得罕见疾病的CAGT的患者可能具有挑战性，他们可能会略微分布在一个国家，并且甚至可能无法确认他们的诊断。平均水平患有罕见疾病的小儿患者6-8岁让他们的诊断确认。再加上招募患者患者临床试验的已知挑战，以证明创新的新药的价值，发现符合条件的患者至关重要。
超过一半的CAGT试验专注于罕见疾病，需要给患者配上最合适的药物。因此，制药商必须在患者的病情进一步恶化、患者无法获益之前，开发出高效、有效地发现可能有资格使用其药物的患者的方法。
解决方案/案例研究
发达国家的大多数婴儿都要接受各种不同疾病的新生儿筛查，分析的广度通常受到许多因素的限制，这些因素从检测的可获得性到现有样本的数量不等。使用下一代测序的新生儿筛查可以显著增加可识别疾病的数量，然而，这种方法仍然处于其阶段初学者．
CAGT可以解决的许多罕见疾病都是遗传，连接和利用家族的联系和遗传学，以确定潜在患者是早期患者鉴定的强大方法。生物根成功了赞助一个注册表针对美国、英国和意大利的脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，收集患者和家族史数据，帮助跟踪和进一步识别SMA患者。该登记册还用于跟踪患者对Biogen SMA治疗Spinraza的反应。
2.证据一代
概述
CAGT的临床益处是明显的，并且故事比比皆是耐心．证明CAGT对患者有益的临床证据需要协调许多因素;治疗足够有意义的患者数量，确保治疗效果可以与当前的护理标准进行比较，并确定临床受益的持久性。目前正在利用三种方法来帮助应对这些挑战;虚拟临床试验，合成试验武器和真实世界证据。
虚拟临床试验，分散的方法，利用远程医疗，家庭健康访问和数字设备来远程治疗患者，使得可以与更多样化的患者人口进行，加速招聘，降低lol买外围用什么软件审判参与的负担，甚至提高质量和患者安全。
合成试验武器允许使用历史患者数据作为一种药物的比较，而不是使用一个平行的安慰剂对照组。合成手臂有多种好处;比较的数据可能已经存在，试验需要更少的参与者，因此可以更有效地完成，它们可以是一个更道德的方法。当你知道可能有治疗危及生命的疾病的方法时，给病人服用安慰剂可能是不合适的。
具有多年疗效的药物不太可能在经典的临床试验中证明其疗效。现实世界的证据预计大多数CAGT启动后所需的持久性和效益规模。这些所谓的“长期随访研究”也是FDA.，教育津贴和欧洲委员会，监测审判后15年的延迟不良事件。
鉴于任何临床研究的时期性质，闭塞的疗效难以证明。在有效的治疗后，患者从“患者”转变为“人民”，可能会阻止或减少与其治疗团队的互动。因此，识别激励患者跟进并选择进入患者注册机构的方法将是收集必要数据以解决监管要求的关键，特别是在多次“一枪或关闭”疗法对同一迹象的赛事中。
最终，制造商需要超越目前的护理标准，并考虑对未来的适当，对福利和计划进行后续研究和现实世界证据策略提供了稳健的评估，以证明其数据和利益的耐用性。
解决方案/案例研究
如果设计得当，有效的证据生成策略会与监管机构产生强烈的共鸣，并有助于缓解对有效性和安全性的一些担忧。诺华基因疗法公司(原Alol买外围用什么软件veXis)的SMA药物Zolgensma的德国医疗技术评估就是一个很好的例子。佐尔根玛得到了积极的评价，条件是连续的集市的汇集通过健全的患者登记。诺华于2019年收购的AveXis建立了自己的患者登记册(恢复)是一项针对SMA患者的前瞻性、多中心、多国、非介入、长期观察性研究。在国家或国际一级将试验参与者纳入此类登记将是确保收集必要后续数据的关键。
3.生产和物流
概述
细胞和基因治疗制造过程更多复杂的比小分子或生物制剂更重要，因为病毒或活体生物材料需要持续大规模生产和运输。这使得过程多部分和后勤复杂，包括潜在的多种质量控制要求。此外，商业产品的扩展机会证明是具有挑战性的，由于插槽容量限制和运输物流，缺乏适当的扩展往往导致及时交付困难。对于目前占市场细胞疗法很大一部分的自体产品来说尤其如此。
此外，还有一个全局缺乏细胞和基因治疗制造能力;限制开发人员和最终患者可用的选项。由于大多数流程都很复杂并且需要高技能人员，因此制造商必须以商业缩放开始资产开发。利用卓越的人员熟悉该过程的创新方式可以提高成功。最终，该过程需要高度标准化，以限制批量变异性的风险，以预测容量问题和战略定义，以包括提供稳健的供应链。
解决方案/案例研究
自体癌细胞疗法易于延长制造时间，由于从吸入输注的众多步骤，通常从治疗开始到递送3-4周。这种时间表可能导致一些患者在等待治疗时变得太病或死亡。例如，癌症患者有资格获得Car-T治疗的患者，通常只有几个月的剩余预期寿命，可能需要等待31至80天，由于各种制造和后勤障碍，行政初步评估（图1）．
Gilead希望在其CAR-T疗法的制造过程中解决多重挑战。Yescarta仅在美国使用认证中心如果有专门和培训的员工，可以帮助患者评估跟进，报销批准和制造物流。制造成功率为97％-99％，在美国大约是17天的周转时间。利用这些学习，GILEAD还与其制造能力扩展在荷兰建造一座工厂，允许欧盟的强大能力和更短的生产时间。
4.监管批准
概述
在评估CAGTS时，缺乏新的方式和长期安全性和疗效的不确定性是监管机构的关键问题。制造商必须提供广泛的质量和安全数据，但机构在其决策过程中仍然持谨慎态度。
随着越来越多的cagt成功地通过审查过程，新的学习和越来越标准的方法正在出现。由于许多cagt处理的是需求未得到满足的严重情况，它们可能是有资格获得加速计划提供优先考虑的优先考虑，此外，制造商和监管机构之间的定期接触是重要的;提供有关批准数据要求的及时建议。
在深入理解监管要求的基础上，与监管机构密切配合，制定一个精确、明确的计划，是获得加速批准指示并进一步确保捕获有意义的端点以确保安全推出的关键。
解决方案/案例研究
Spark Therapeutics的Luxturna于2017年获得FDA批准，用于治疗一种罕见的失明。这是首先直接施用基因治疗在美国被批准针对特定基因突变引起的疾病。Spark和FDA联合开发了一种新方法，即所谓的multi-luminance迁移测试（MLMT），模拟日常生活的活动，评估患者的流动性。除了孤儿药物指定，还收到了Luxturna优先审查和突破性治疗状态，这两种方法都允许与监管机构进行频繁互动，但也加快了治疗的发展和审查。事实证明，Spark和FDA之间透明的对话对解决早期数据的不确定性和确保积极的决定至关重要。
5.价值和访问
概述
成熟的传统疗法的价值框架不足以评估cagt．这些措施侧重于直接的医疗效益，忽视了cagt通过防止致残或危及生命的情况的发展而为患者和社会提供的更广泛价值。然而，个别国家正在开始制定专门的项目，以克服高成本罕见病药物的监管障碍，以解决重大的未满足需求。NICE的高度专业化技术计划就是这样一个计划的一个例子，在这个计划下，像Spark的Luxturna这样的基因疗法得到了积极的评价．
除监管机构外，应对短期预算影响的付款人不允许他们欣赏CAGTS提供的长期价值，尽管其显着的医疗价值是作为一次性治疗/疾病改性疗法。lol买外围用什么软件卫生保险公司也是与高昂的前期成本作斗争由于CAGT的3-5年预算周期和孤立的社会和医疗预算，CAGT的成本增加。为了解决付款人的担忧，制造商正在进入lol买外围用什么软件新颖的融资和偿还协议，其中占长期福利，但还提供了有灵活性分享和传播与CAGTS相关的风险的付款人。这些新颖的协议包括基于结果的模型，偿还患者绩效的条件，以及按分期付款的支付。
最终，制造商负责制造商在与付款人的早期沟通中发挥明确的价值主张，以便能够讨论伙伴关系和支付模式，同时积极思考患者访问障碍，利用患者支持计划和解决方案．
解决方案/案例研究
蓝鸟生物认识到需要为付款人提供坚实的基础以支持其开创性的治疗，因此与德国付款人就其基因治疗设计了一项新的协议Zynteglo在美国，还款分为五期。第一笔款项在患者接受治疗后支付，其余款项将在接下来的连续四年中分期支付。然而,这些都是只对那些没有输血的病人支付，最终显示出对其长期功效的信心，并强化了Zynteglo的价格决策。
6.宣传和吸收
概述
CAGT经常缺乏长期数据，可以有助于不确定的相关益处和风险。付款人可能会谨慎偿还持续治疗结果可能有一些问号的治疗。当可能有替代选择需要考虑时，医生可能会担心推荐和处方治疗。患者和家庭涉及歧义。
由于这些不确定性和复杂性，不仅要提高对治疗的认识，还要提高对疾病的认识。在整个治疗过程中，与病人和家人建立牢固的关系，提供经济、后勤和情感支持是至关重要的。这将变得越来越重要，因为产品可以在更多的中心使用，为医生、护士和病例管理人员建立支持热线有助于应对复杂性并增加吸收。
最终制造商必须专注于宣传加强对治疗价值的认识，设计适合于目的的现场团队，支持整个治疗范式的利益相关者，并确保与卓越中心(centre of Excellence)密切协调，后者将成为许多CAGT治疗的一线治疗中心。
解决方案/案例研究
诺华理解这一过程的复杂性以及对利益相关者指导的需求并推出Zolgensma OneGene程序推动提供者和病人的支持，以及财政援助计划。这个项目有一个专门的团队，确保家庭从处方的角度在整个管理和后续期间的支持。每个家庭都被指派一名病人资源管理员，作为后勤和情感支持的联络点。有一组现场报销经理，负责处理保险要求和生产，还有病例协调员与医生密切合作解决报销问题。所有这些机构以高度相互关联的方式共同努力，确保患者在接受挽救生命的治疗时获得所需的支持。
图2:关键的细胞和基因治疗成功的基石
