美国食品和药物管理局(FDA)最近获得加速批准一个新的指示三个免疫抑制剂(艾多酷),检查站pembrolizumab (Keytruda®,默克公司),nivolumab (Opdivo®,百时美施贵宝),ipilimumab (Yervoy®,百时美施贵宝)和一个蛋白激酶抑制剂,larotrectinib (Vitrakvi®,拜耳和Loxo肿瘤)。这些批准是值得注意的,因为他们是基于一个共同的生物标记,而不是一个肿瘤类型。它们反映了一种新的治疗方法在精密医学和潜在的重大转变的癌症治疗方法,在医生的治疗决策是基于肿瘤签名而不是肿瘤组织类型。基于microsatellite-instability-high的成功(MSI-high)基因检测大肠癌,胃/胃食管和肝细胞癌的亲神经的受体酪氨酸激酶(NRTK), FDA批准表明愿意接受小说-并可能更灵活的治疗/诊断的开发方法。
最近,PD-L1表达式作为预后一直得到广泛的研究和预测生物标志物在不同肿瘤类型对艾多酷的临床试验。然而,问题仍然存在。这些包括截止比例的表达式,可以认为是积极的;PD-L1测试是否可以只在执行新鲜或档案组织;和没有表达PD-L1患者能否临床应对anti-PD-1和anti-PD-L1抗体。试验评估PD-L1预后的生物标志物产生不确定的结果。其中一些患者显示PD-L1或PD-1阳性表达明显较短的总生存期,而在别人,生物标志物的表达和结果之间没有相关信息。因此,有必要改进预测生物标记来确定其价值的预后标志物,并识别更多的潜在反应者艾多酷。
介绍了微卫星不稳定性(MSI)和微卫星稳定(MSS)
几百名癌症的突变在一个或多个驱动基因足以启动肿瘤形成。许多这样的司机基因已经被用于靶向治疗的发展,通常与特定的分子缺陷迹象。例如,crizotinib批准为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,筛选阳性,而vemurafenib批准不可切除的患者或转移性黑色素瘤BRAF V600E突变。然而,探索性的分析表明,平均肿瘤港口成千上万的突变,常常由于DNA错配修复缺陷(dMMR)。许多这样的突变发生在蛋白质编码基因,从而导致肿瘤的整体突变负荷,但不要赋予癌症表型,因此称为“乘客”突变。还有一些重复DNA的突变发生在地区称为微卫星,di - 1的存在,三,tetra-nucleotide串联重复序列。重复的数量在一个特定的微卫星在不同人群和等位基因的个体;错配修复缺陷发生在肿瘤时,重复的数量可以改变,称为微卫星不稳定性(MSI)。这些肿瘤被称为MSI-high,或MSI-H。现在建立这两个截然不同的免疫亚型存在,根据dMMR状态,即MSI-H和微卫星稳定(MSS)亚型,是相互排斥的。 For instance, in colorectal cancer (CRC) 15% of the tumors are MSI-H and 85% are MSS.2,3 The MSI-H type is a common phenomenon across a significant fraction of tumors, reaching a frequency of 10% to 50%.
MMR是一个重要的修复机制确保基因组完整性和形式是由关键蛋白质形成DNA识别和消除错误。MMR蛋白质功能的缺失可导致DNA复制错误的积累,从而表现为MSI。这些复制错误也会导致突变的蛋白质,其中一些免疫原性——他们不再被认为是免疫系统的“自我”,因此会导致免疫细胞渗透和对艾多酷的敏感性增强。