介绍
阿尔茨海默氏病（简单地称为阿尔茨海默氏病）是一种具有认知，功能和行为改变的进行性神经退行性蛋白质不满意障碍。阿尔茨海默氏症主要与年龄相关，并且在世界人口的衰老中变得越来越普遍。阿尔茨海默氏症被评为美国第六大死亡原因。超过600万美国人患有阿尔茨海默氏症，据估计，到2060年，美国将有大约1500万患有该疾病的患者。这是痴呆症病例的60-70％的原因。
阿尔茨海默氏症的病理生理很复杂，仍在揭露。阿尔茨海默氏症的特征是存在淀粉样蛋白斑块（淀粉样蛋白β）和神经原纤维（TAU）缠结，导致大脑皮层和某些亚皮层区域中神经元和突触的逐渐丧失。根据认知和功能障碍的渐进模式，该病程分为三个阶段：没有症状的临床前阶段（认知正常），具有轻度认知障碍的前驱阶段以及阿尔茨海默氏症的高级阶段，具有认知和功能下降，分层是分层的进入轻度，中度和重度相。
大多数阿尔茨海默氏症病例的原因仍然是未知的，除了1-5％的遗传因素的病例中。APOE4是阿尔茨海默氏症的主要遗传危险因素。已经假定了基于淀粉样蛋白，TAU和神经血管受累的各种竞争理论，以解释该疾病的基本原因。
阿尔茨海默氏症疗法的景观：蘑菇管道，但频繁失败
阿尔茨海默氏症无法治愈。可用的治疗可提供相对较小的症状缓解，但本质上仍然保持姑息性。尽管正在研究阿尔茨海默氏症的许多新型分子，但大约200名候选人在发育中被放弃，或者在后期临床试验中失败。现在，许多正在开发的候选人被认为是不活跃的，因为在过去的三年中没有进一步的发展。IQVIA™管道智能中所有阿尔茨海默氏症药物的相位分布如图1A和1B所示。
阿尔茨海默氏症的僵局
从图1B可以明显看出，阿尔茨海默氏症药物的发展受到高衰竭率的破坏。一项研究表明，阿尔茨海默氏症的临床试验以99.6％的速度失败，而癌症药物的失败率为81％。近年来，几家主要制药公司在阿尔茨海默氏症中流产了大型III期试验。自2003年以来，还没有批准用于治疗阿尔茨海默氏症的新分子实体，尽管经过许多长期昂贵的试验，但仍未批准一种针对阿尔茨海默氏症的疾病改良药物。
疾病改良药物旨在通过干扰负责临床症状的致病步骤来阻止疾病的进展，包括沉积细胞外淀粉样蛋白β斑块以及细胞内神经纤维纤维缠结，炎症，氧化性损伤，铁损伤，铁降解和胆固醇代谢。批准的有症状治疗药物并不那么有效。现任阿尔茨海默氏症的临床研究僵局鼓励更多的医生推荐生活方式修改作为疾病管理的非药理学替代方法。
在过去几年中的反复失败中，在抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体和γ-分泌酶抑制剂的类别中，重点转向替代途径，例如β泌尿力/β位点淀粉样蛋白前体蛋白蛋白蛋白裂解酶1（BACE-1）。然而，即使在前驱患者中，2018年的BACE-1抑制剂临床试验中也出现了备受瞩目的失败。
八种药物，主要是改良疾病的疗法，这是根据有希望的早期结果固定的希望，在2018年和2019年第三阶段试验中失败了。这些产品因中期徒劳分析而无法证实有利的风险/益处比率或药物/安慰剂差异，或者由于不可接受的毒性。在2018年被强调，即使对于顶级制药公司来说，开发阿尔茨海默氏症的药物也是一项艰巨的任务，如果失败在第三阶段太晚，则更具影响力。
为什么阿尔茨海默氏症的审判不断失败？
为什么该行业不破坏阿尔茨海默氏症的代码？已经提出了许多解释来解释阿尔茨海默氏症疾病改良药物试验的失败：如下所述：
- 阿尔茨海默氏症的病理仍然是一个谜，常常是治疗太晚：阿尔茨海默氏症涉及身体的一部分，但仍然在很大程度上不了解，这阻碍了人们对阿尔茨海默氏症的生物学的充分理解。此外，干预措施在疾病发展中已经太晚了。阿尔茨海默氏病的病理在出现症状之前已经发展了十年或更多。
- 淀粉样假说：最常关注阿尔茨海默氏症药物发育的目标是淀粉样蛋白β斑块及其随后的消除。然而，抗淀粉样药的令人沮丧的失败提出了一个迫在眉睫的问题，淀粉样蛋白β是否是正确的靶标。此外，抗淀粉样药物不会恢复导致疾病灾难性表现的破坏的突触或退化神经元。有些人认为淀粉样蛋白斑块可能只是阿尔茨海默氏症而不是原因的症状。β-淀粉样斑块的积累的主要理论是阿尔茨海默氏症的驱动力可能是不正确的。研究人员正在挑战其有效性，并逐渐摆脱原始淀粉样假说中提出的线性因果关系的早期假设。
- 临床试验设计：试验测试疾病改变药物作用需要大量患者，大量的临床研究部位和更长的双盲评估。在阿尔茨海默氏症过程中研究人群的试验，例如轻度的认知障碍和临床前疾病，应具有更长的后续行动，以使足够的时间过去进行衡量变化。但是，这增加了试验的复杂性和成本，还导致辍学率更高，安慰剂反应和生活事件，会破坏结果。此外，招募错误的人群（即，患有晚期或早期阿尔茨海默氏病的患者没有充分选择生物标记物，例如可通过诊断工具检测到的淀粉样蛋白沉积）可能会导致临床试验衰竭。
- 测量终点的过时标准：Both the cognitive and functional endpoints often used in Alzheimer’s studies such as the Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog scale), Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADL) scale and Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB scale) may not be sufficiently sensitive to detect differences between study drug and placebo. In trials investigating early-stage cognitively normal or mildly impaired Alzheimer’s patients, the functional scales measuring any improvement in function will likely be of no benefit.
In March 2018 witnessing a steep rise in failure of trials, the US FDA recognized the urgent need for new medical treatments for Alzheimer’s and proposed changes in requirements of dual-endpoint of cognition and function in its draft guidelines, removing an unnecessary barrier to testing Alzheimer’s drugs. For trials testing stage 2 Alzheimer’s patients having biomarker evidence of the disease and subtle cognitive impairment, but no problems with function, the agency proposed to test only cognition as an endpoint. For trials evaluating stage 1 Alzheimer’s patients having no clinical symptoms of the disease, but having biomarker evidence of it, the agency proposed that improvements in relevant biomarkers could serve as a basis for accelerated drug approval.
未来发展方向
尽管正在进行许多代理商对各种各样的作用机制的临床试验，但由于这些药物中的任何一种获得了阿尔茨海默氏症的批准，因此已经过去了超过十年。为了完善临床试验，可以进行自适应设计，然后对数据进行临时分析，该数据允许在试验进行时对样本量或剂量进行修改。还应探索其他途径，而不仅仅是淀粉样蛋白β药物。该行业正在探索对其他靶标作用的药物，例如TAU聚集抑制剂。有研究表明，诸如靶向DKK1基因的表观遗传药物可能会产生影响。研究人员还在认知正常但携带APOEɛ4基因的个体中进行预防试验。在为时已晚之前，应开发出更好的诊断工具来检测疾病。必须采用有效的遗传生物标志物来通知正确的人群，以满足纳入标准以实现试验成功。Even though no drug has entered the market in the last 15 years and the trials are fraught with setbacks, every unsuccessful trial is a learning opportunity and takes us closer to the next truly transformational and successful disease-modifying Alzheimer’s drug that might be approved for the treatment of this incurable disease.
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